ピーナッツアレルギー患者に対するFMTの臨床試験

ほうれん草のごま和えが苦手だったウィリアです。

今回はTwitterの方でも紹介したこちらのピーナッツアレルギーに対するFMTについて補足していきます。

食物アレルギーの既存知識

まず、アレルギーとは、「奇妙な反応」とも呼ばれ、環境中の通常無害な物質に対する免疫系の過敏性によって引き起こされる多くの疾患と考えられています。

疾患には、花粉症、食物アレルギー、アトピー性皮膚炎、アレルギー性喘息、アナフィラキシーなどがあり、年齢によってアレルギー・マーチと言って、アレルギー反応が変わっていくことがあります。

年齢によって症状が収まってくる人もいますが、一生、症状が収まらない場合もあります。

症状には目の充血、かゆみを伴う発疹、くしゃみ、鼻水、息切れ、むくみなどがあり、症状が重症になると命に関わることもあります。

食物アレルギーとは

その中でも、摂取した食物が原因となり免疫学的機序を介して症状が起こることを食物アレルギーといいます。

食物不耐性や食中毒は別の症状と考えられています。

たとえば、乳糖を体質的に分解できずに下痢を起こす乳糖不耐症という病気では乳糖を含む食物を食べるとあたかも牛乳アレルギーのように下痢をしますが、この場合には食物アレルギーとは言わず食物不耐症といいます。

食物不耐性に対するFMTはこちらをお読みください。

アレルギーを起こす対象は卵・牛乳・小麦・大豆・米などの5大アレルゲン、そば・ピーナッツ・ごま・エビ・カニなど、主に人間以外の動植物由来の蛋白質がほとんどです。

食物アレルギーが免疫学的機序を介しているということが重要で、食物そのものの作用によるものは食物アレルギーには含めないようです。

免疫学的機序は大きく分けると二つに分類されます。第一は即時型アレルギー反応といい免疫グロブリンE(lgE抗体)という生体内の蛋白質が介在して起こるもので、食物アレルギーの多くはこのタイプです。

個人個人の免疫の反応の違いにより卵に対す るlgE抗体を作るヒトもいれば牛乳に対してlgE抗体を作るヒトもいます。

このことが卵のアレルギーを持つヒト、牛乳のアレルギーを持つヒトを決める要因の一つになります。

食物アレルギーとは

図2に示す様にlgE抗体が皮膚・腸粘膜・気管支粘膜・鼻粘膜・結膜などにいるマスト細胞に結合した状態で食物抗原と出会うことによりマスト細胞から化学伝達物質(ケミカルメディエーター(ヒスタミン・ロイコトリエンなど))が放出されアレ ルギー反応が引き起こされます。

もう一つの免疫学的機序は即時型に対してlgE抗体に依存しない非即時型(あるいは遅発型、遅延型)と呼ばれる反応で、この場合の詳細なメカニズムはまだ解明されておらず議論の多いところのようですが、T細胞というリンパ球による反応ではないかと考えられています。

日本では食物アレルギーは以前からありましたが、最近15年ぐらいの間に急増しているようです。

食物アレルギーは1才未満の乳児で最も多く発症しますが、厚生労働省の調査によると小児から成人まで幅広く認められています。

最近では様々な食品にアレルギーが認められるようになってきたのも特徴で、以前ではみられなかった果物・野菜・芋類などによる食物アレルギーの報告もされています。

日本の患者数は、
乳幼児期では「自己申告」で約 80 万人
「医師の診断」で約 30 万~50 万人

学齢期では「自己申告」 で約 60 万人
「医師の診断」で約 35 万人と推計されています。

成人では、消費者庁が即時型症状の受診者数を調査しているが、対象が限定されており、患者数の推計は困難であるようです。

「食物アレルギーが増えている」というのは、わかっているのですが、他の病気と区別ができないので、全体の正確な人数がわからないというのが現状のようです。

実際に症状に困っている人は、もっと多いかもしれません。

治療法としては、診断に基づいて食物抗原(アレルゲン)がどのような食品に入っているのかを十分に指導し、必要最小限度の食物除去を行うということに尽きるようです。

薬物療法としては、抗ヒスタミン薬・抗アレルギー薬の内服が補助的な治療として用いられていますが、十分な効果は得られていないというのが現状だと思います。

他には経口免疫療法と言って、アレルゲンへの暴露(例えばピーナッツを閾値以下の少量ずつ摂取し、徐々に量を増やしていく)や免疫抑制剤を併用する場合もありますが、この方法は成人では効果がないことが多いようです。

ここまでが既存知識かと思います。

ピーナッツアレルギーへの経口FMT

Twitterで紹介したのはBoston Children’s Hospitalが重度のピーナッツアレルギーの患者に対して経口糞便微生物叢移植(FMT)の有効性を調べるために行った非臨床試験で、American Academy of Allergy, Asthma & Immunology(AAAI(米国アレルギー・喘息・免疫学会))の年次総会で非盲検第Ⅰ相試験の結果を発表したものです。

いや~
すごいです。

何がすごいかと言うと、FMTが食物アレルギーの「薬」として第Ⅰ相試験を突破したということなんです。

第Ⅰ相試験から第Ⅱ相試験で40%、第Ⅱ相試験から第Ⅲ相試験で60%が落とされます。

最終的に薬として承認されるのは8%ほどなので、とても狭き門です…

承認されるように祈っています。

試験には100ミリグラム(ピーナッツの半分)以下のピーナッツにアレルギー反応を示す18歳から33歳の15人が登録されました。

よく商品の裏に「○○を含む製品と共通の設備で製造しています」みたいなのが書いてありますよね?

これは、同じ生産ラインに空気中に浮遊したりして混入する可能性がある場合に表示しているので、100mg以下に反応してしまう人は、その材料を使っていなくても、注意しないといけないんです…

FMTはアレルギーを持たない健康なドナーから提供された便から抽出し、冷凍カプセルで提供されました。

全員がFMTを受け、36カプセルを3時間かけて飲み込みました。

2つのグループに分け、10人の参加者がFMTだけを1回投与されました。

10人中3人(30%)はFMTの1ヵ月後と4ヵ月後の両方で、より大量のピーナッツ(1人はピーナッツ4個分)に挑戦し、耐えられるようになりました。

もう一方の5人のグループには、抗生物質が前投与されました。

その結果、5人中3人(60%)がFMT後にピーナッツに耐えられるようになりました。

彼らのマイクロバイオームをアレルギーを起こしやすい系統のマウスに移植したところ、マウスは同様の免疫変化を示し、食物アレルゲンに挑戦してもアナフィラキシーから保護されました。

一方、非応答者のマイクロバイオームを移植した場合、アレルギー体質のマウスは保護されなかった。

これは、FMTの治療効果がマイクロバイオームと関連していることを示していると考えられます。

また、FMTによる重篤な副作用は認められませんでした。

1回のFMTにより、治療後1ヶ月と4ヶ月の両方でピーナッツに対する反応性の閾値が有意に上昇し、効果が長く続くことが示されました。

FMTに反応した参加者は、免疫寛容に関連する制御性T細胞(Treg)が増加し、アレルギーに関連するヘルパーT細胞が減少していました。

具体的には、ROR-γ t陽性の制御性T細胞が増加し、アレルギーに関連するIL-13陽性、CD4陽性T-ヘルパー細胞が減少していることが示されました。

これらの制御性T細胞は、免疫寛容に非常に重要で、マウスの制御性T細胞からROR-γの発現を削除すると、アナフィラキシーを発症してしまうんです。

腸内細菌とのクロストークでも書いたのですが、やはり、身体にいる微生物がT細胞やB細胞の分化、IgE(免疫グロブリン(抗体))の産生をコントロールしているという確信が強くなりました。

参加人数は少ないのですが、ピーナッツアレルギー患者で失われていたマイクロバイオームとヒトの免疫細胞の間で行われるクロストークがFMTによって改善されるということが、マウスの実験室検査とヒトの臨床結果とが一致したことにより、マウスだけではなくヒトでも同じことが言えると、今回の研究で示された気がします。

違う論文なのですが、おそらくこのようなクロストークが行われていると思います。

食物アレルギーの食事と微生物による決定因子
Dietary and Microbial Determinants in Food Allergy

感想

実はシンバイオシス研究所の腸内フローラ移植でも、花粉症などのアレルギー疾患に良い結果が出ていますので、移植とアレルギーは相性が良いのかもしれません。

今後の研究に繋がる素晴らしい結果だと思うのですが…

唯一残念なのは…

抗生物質を使う方向に持っていこうとしていることですかね…

抗生物質は腸内細菌だけではなく、身体にいる微生物全てに影響があると考えています。

さらには、他の動物、環境にも影響があるかもしれません。

微生物の構成の変化による人への影響は、本当に何が起こるかわからないので、生命の危険以外のことには、抗生物質を使用して欲しくないです。

例え、効果が下がり、移植の回数が増えたとしても、抗生物質の前処置には、僕は反対です。

食物アレルギーが最近15年ぐらいの間に増えていると書きましたが、抗生物質などの「薬」や添加物などを使ったファーストフードなどの「現代物質」の増加が、身体にいる微生物の減少に拍車をかけ、あらゆる現代病がここ数十年の間に増えているというのが現状だと思います。

そのあらゆる現代病に対して効果があるのが腸内フローラ移植だと考えています。

複数回の移植をしてもらうための課題は、移植の費用をできるだけ安くすることだと思っています。

そのために、腸内フローラ移植も機械化が進んでいるので、早く必要としている人に、安全に届けられるように努力していきます。

最後まで読んでいただき、ありがとうございました。

参考

食物アレルギーとは

https://www.google.com/url?sa=t&source=web&rct=j&url=https://www.mhlw.go.jp/new-info/kobetu/kenkou/ryumachi/dl/jouhou01-08.pdf&ved=2ahUKEwjtmdH97YP3AhXzl1YBHes_AjEQFnoECAUQBg&usg=AOvVaw34EzDMOMPCSu9ivX44oQ0S

日本における食物アレルギー患者数の推計:疫学調査の現状と課題

s://www.google.com/url?sa=t&source=web&rct=j&url=https://www.jstage.jst.go.jp/article/arerugi/67/6/67_767/_pdf&ved=2ahUKEwjVr-HX0oP3AhUbGrkGHS59B1gQFnoECDIQAQ&sqi=2&usg=AOvVaw3dOG_BOgYObHGjm4JGahYM

乳児期の抗生物質への曝露が将来のアレルゲンに対する免疫反応に影響を及ぼす可能性
Antibiotic Exposure in Infants May Impact Immune Response to Future Allergens

https://www.verywellfamily.com/antibiotic-exposure-in-infants-may-lead-to-food-allergy-5180024

抗生物質への曝露と食物アレルギーのリスク。
米国メディケイド小児集団におけるエビデンス
Li M, Lu ZK, Amrol DJ, Mann JR, Hardin JW, Yuan J, Cox CL, Love BL. Antibiotic Exposure and the Risk of Food Allergy: Evidence in the US Medicaid Pediatric Population. J Allergy Clin Immunol Pract. 2019 Feb;7(2):492-499. doi: 10.1016/j.jaip.2018.09.036. Epub 2018 Nov 20. PMID: 30468878.

トピックス2 経口免疫寛容と腸内細菌叢(1.食物アレルギー,専門医のためのアレルギー学講座)

https://www.jstage.jst.go.jp/article/arerugi/56/6/56_KJ00004652105/_article/-char/ja/

腸内細菌による免疫制御

https://www.eiken.co.jp/uploads/modern_media/literature/2017_02/005.pdf

抗生物質による腸内細菌叢の変化と生体影響

https://www.jstage.jst.go.jp/article/jim/32/3/32_125/_article/-char/ja/

細菌叢療法は制御性T細胞においてMyD88/RORγt経路により食物アレルギーを抑制する
Microbiota therapy acts via a regulatory T cell MyD88/RORγt pathway to suppress food allergy
https://www.microbiome.jpn.com/column/2019/07/tmyd88rort.html

食物アレルギーの食事と微生物による決定因子
Dietary and Microbial Determinants in Food Allergy
https://www.cell.com/immunity/fulltext/S1074-7613(20)30332-0

ピーナッツアレルギーの原因は意外なところにあった。
アレルギーの原因となる抗体がどのように乗っ取られるかを示す新しい研究結果が発表された。
THE SOURCE OF PEANUT ALLERGIES HAS BEEN FOUND IN A SURPRISING PLACE
https://www.inverse.com/mind-body/what-causes-a-severe-peanut-allergy-study-points-to-the-gut

ピーナッツアレルギー患者に対する糞便微生物叢療法(FMT)の良好な初期結果について
Good Early Results With Fecal Microbiota Therapy For Peanut-Allergic Patients
https://www.eurasiareview.com/27022022-good-early-results-with-fecal-microbiota-therapy-for-peanut-allergic-patients/

ピーナッツアレルギー患者における経口カプセル化糞便微生物移植の安全性と有効性の評価
Evaluating the Safety and Efficacy of Oral Encapsulated Fecal Microbiota Transplant in Peanut Allergic Patients
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02960074

用語解説

アレルギー(独: Allergie)とは、免疫反応が特定の抗原に対して過剰に起こることをいう。

免疫反応は、外来の異物(抗原)を排除するために働く、生体にとって不可欠な生理機能である。

語源はギリシア語の allos(変わる)と ergon(力、反応)を組み合わせた造語で、疫を免れるはずの免疫反応が有害な反応に変わるという意味である。

即時型アレルギー(I型アレルギー)

IgEというタイプの免疫グロブリンが肥満細胞(マスト細胞)や好塩基球という白血球に結合し、そこに抗原が結合するとこれらの細胞がヒスタミン、セロトニンなどの生理活性物質を放出する。これにより、血管拡張や血管透過性亢進などが起こり、浮腫、掻痒などの症状があらわれる。

II型アレルギー

IgGというタイプの免疫グロブリンが、抗原を有する自己の細胞に結合し、それを認識した白血球が細胞を破壊する反応である。

III型アレルギー

免疫反応により、抗原・抗体・補体などが互いに結合した免疫複合体が形成される。
この免疫複合体が血流に乗って流れた先で、周囲の組織を傷害する反応である。

遅延型アレルギー(IV型アレルギー)

抗原と特異的に反応する感作T細胞によって起こる。

抗原と反応した感作T細胞から、マクロファージを活性化する因子などの様々な生理活性物質が遊離し、周囲の組織傷害を起こす。

薬物アレルギー、金属アレルギーなどがある。
https://ja.m.wikipedia.org/wiki/%E3%82%A2%E3%83%AC%E3%83%AB%E3%82%AE%E3%83%BC

アレルゲン

アレルギーの原因となる抗原性物質のこと。
https://kotobank.jp/word/%E3%82%A2%E3%83%AC%E3%83%AB%E3%82%B2%E3%83%B3-428820

免疫学では、抗原(こうげん、英: antigen、Ag)は、病原体の外側に存在するような分子または分子構造で、抗原特異的な抗体またはB細胞抗原受容体と結合することができる部位を指す。

体内に抗原が存在すると、通常、免疫応答が引き起こされる。

Agは抗体生成器(antibody generator)の略語である。
https://ja.m.wikipedia.org/wiki/%E6%8A%97%E5%8E%9F

抗体(こうたい、(英: antibody)は、白血球のサブタイプの一つであるリンパ球の一種であるB細胞の産生する糖タンパク分子。

免疫グロブリン(めんえきグロブリン、(immunoglobulin)、血漿中のγ(ガンマ)-グロブリン、Ig(アイジー)とも。獲得免疫系の液性免疫(特定のタンパク質などの分子(抗原)を認識して、排除する働き)を担う。

抗体は主に血液中や体液中に存在する。
https://ja.m.wikipedia.org/wiki/%E6%8A%97%E4%BD%93

化学伝達物質 chemical transmitter

動物の神経末端および感覚細胞から放出され、化学的伝達の仲立ちをする物質の総称。

神経伝達物質または伝達物質ともいわれる。
https://kotobank.jp/word/%E5%8C%96%E5%AD%A6%E4%BC%9D%E9%81%94%E7%89%A9%E8%B3%AA-459306

リンパ球
白血球の一種で、免疫能を担当する細胞。
Tリンパ球=T細胞
Bリンパ球=B細胞
https://kotobank.jp/word/%E3%83%AA%E3%83%B3%E3%83%91%E7%90%83-150471

https://ja.m.wikipedia.org/wiki/%E3%83%AA%E3%83%B3%E3%83%91%E7%90%83

T細胞( T cell T lymphocyte)とは、リンパ球の一種で、骨髄で産生された前駆細胞が胸腺での選択を経て分化成熟したもの。
https://ja.m.wikipedia.org/wiki/T%E7%B4%B0%E8%83%9E

制御性T細胞(せいぎょせいTさいぼう、英: regulatory T cell, Treg、Tレグ細胞、Tレグ、調節性T細胞とも)は、免疫応答の抑制的制御(免疫寛容)を司るT細胞の一種。免疫応答機構の過剰な免疫応答を抑制するためのブレーキ(負の制御機構)や、免疫の恒常性維持で重要な役割を果たす。
https://ja.m.wikipedia.org/wiki/%E5%88%B6%E5%BE%A1%E6%80%A7T%E7%B4%B0%E8%83%9E
 

CD4陽性ヘルパーT細胞はヒトの免疫反応系において司令塔のように機能し、他の免疫細胞を活性化し指令を出す役割を持ちます。

例えば、(1)B細胞の抗体クラススイッチの決定、(2)細胞障害性T細胞の活性化および増殖、(3)マクロファージ等の貪食細胞活性の最大化で重要な役割を果たします。
https://www.cosmobio.co.jp/product/detail/cd4-helper-t-cells-hem.asp?entry_id=16986#:~:text=CD4%E9%99%BD%E6%80%A7T%E7%B4%B0%E8%83%9E,%E3%81%AA%E5%BD%B9%E5%89%B2%E3%82%92%E6%9E%9C%E3%81%9F%E3%81%97%E3%81%BE%E3%81%99%E3%80%82

RORγt
レチネ酸受容体関連オーファン核内受容体γ(RORγt)は、Tヘルパー17細胞(Th17細胞)の発達におけるマスターレギュレーター

この記事を書いた人

ウィリア
ウィリアライター
小学生の理科の授業の時に食物連鎖の図を見て、分解者になりたかったです。
その夢が叶ってか、菌のことを書くライターになれました。
菌に救われた身として、菌と人の世界を繋ぐような文章を書きたいです。
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《特許出願中》
腸内フローラ移植

腸内フローラを整える有効な方法として「腸内フローラ移植(便移植、FMT)」が注目されています。
シンバイオシス研究所では、独自の移植菌液を開発し、移植の奏効率を高めることを目指しています。(特許出願中)